L-Citrulina no diabetes tipo 2: evidências na melhora microvascular, aumento da arginina e ganho de força muscular em 4 semanas.

A suplementação de citrulina em adultos de meia-idade e idosos com diabetes tipo 2 promoveu melhora significativa da função endotelial microvascular, aumento da reatividade muscular e maior força relativa de membros inferiores, em comparação ao placebo.

O estudo demonstra que a citrulina é um recurso seguro e eficaz para reduzir disfunções vasculares e preservar desempenho muscular em pacientes diabéticos, reforçando seu papel como estratégia não farmacológica adjuvante.

O problema

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica crônica associada a risco cardiovascular elevado, caracterizado por alterações progressivas na função vascular. Embora a macroangiopatia seja amplamente reconhecida, a disfunção endotelial microvascular é mais prevalente e frequentemente antecede complicações clínicas, contribuindo para a perda de função muscular e para o aumento da fragilidade em pacientes de meia-idade e idosos.

A sarcopenia, definida pela redução de força e desempenho muscular, apresenta progressão acelerada em indivíduos com DM2. O comprometimento de membros inferiores é particularmente relevante, pois limita a capacidade funcional e a mobilidade, aumentando o risco de incapacidade. Mecanismos relacionados à redução do fluxo capilar e à menor biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) têm sido implicados nesse declínio, reforçando a importância de estratégias que restaurem a função microvascular.

O aminoácido L-citrulina atua como precursor eficiente da L-arginina, substrato para a síntese endógena de NO pela óxido nítrico sintase endotelial. Em contraste à arginina, a citrulina apresenta melhor absorção intestinal, não sofre metabolismo hepático inicial e inibe a atividade da arginase, aumentando a disponibilidade de arginina para a geração de NO. Essa característica farmacocinética sustenta a citrulina como alternativa potencialmente superior no manejo da disfunção endotelial em condições metabólicas.

Estudos em populações sem DM2, como mulheres pós-menopausa e pacientes com insuficiência cardíaca, já apontaram que a citrulina pode favorecer parâmetros vasculares e alguns desfechos funcionais. No entanto, sua ação em indivíduos com DM2 ainda era pouco estudada, apesar da plausibilidade relacionada à deficiência relativa de arginina nessa condição.

Considerando que a microangiopatia e a perda de força muscular comprometem a evolução clínica do DM2, estratégias que atuem sobre ambos os aspectos têm grande relevância. A citrulina oral apresenta-se, assim, como recurso adjuvante não farmacológico com potencial aplicação em pacientes de meia-idade e idosos.

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Nesse contexto, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, cruzado e controlado por placebo foi conduzido para avaliar os efeitos da citrulina em indivíduos com DM2, examinando parâmetros de função endotelial microvascular, níveis plasmáticos de arginina e força muscular após quatro semanas de intervenção.

Tipo de estudo:

Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de desenho cruzado, com 4 semanas de intervenção e 8 semanas de washout, conduzido em pacientes de meia-idade e idosos com diabetes tipo 2.

Questão de pesquisa (PICO):

População: 16 adultos de meia-idade e idosos (53–72 anos), com diagnóstico clínico de diabetes mellitus tipo 2 há pelo menos 3 meses, controlado com hipoglicemiantes orais e/ou insulina, índice de massa corporal < 40 kg/m² e pressão arterial sistólica < 160 mmHg. Todos foram considerados sedentários ou pouco ativos, sem prática regular de exercícios estruturados nos 6 meses anteriores.

Intervenção: Suplementação oral com L-citrulina, administrada em cápsulas idênticas ao placebo, dividida em duas doses diárias (manhã e noite), por 4 semanas. | Comparador: Placebo composto por celulose microcristalina, em regime e apresentação idênticos, garantindo o mascaramento de voluntários e pesquisadores.

Resultados (Outcomes): Parâmetros de função vascular (índice de hiperemia reativa (RHI e seu logaritmo natural, LnRHI); reatividade microvascular muscular (TOI-range, TOI-hiperemia e TOI-AUC2min por espectroscopia no infravermelho próximo); níveis plasmáticos de arginina; força muscular absoluta e relativa (preensão manual e força de panturrilha ajustada ao peso corporal).

Referência: Nutrients. 2025 Aug 28;17(17):2790. doi: 10.3390/nu17172790.

Resultados

Abreviações: CIT, citrulina; RHI, índice de hiperemia reativa; LnRHI, logaritmo natural do RHI. Valores expressos como média ± desvio padrão. * p < 0,05 vs. placebo.

1 - Função Endotelial Microvascular

• A suplementação de citrulina por 4 semanas promoveu aumento significativo do índice de hiperemia reativa (RHI: Δ0,28 ± 0,41; p < 0,05) e de seu logaritmo natural (LnRHI: Δ0,11 ± 0,17; p < 0,05), em contraste ao placebo, que não apresentou mudanças relevantes.

• O ganho relativo representou uma elevação média de 13% no RHI, magnitude suficiente para aproximar os valores observados em pacientes com DM2 daqueles descritos nos saudáveis.

A melhora da função endotelial microvascular sugere efeito protetor vascular da citrulina, com potencial para reduzir risco cardiovascular e atenuar a progressão de complicações microangiopáticas, além de reforçar a relação direta entre função endotelial e desempenho muscular em populações com DM2.

2 - Níveis Plasmáticos de Arginina

A suplementação de citrulina por 4 semanas elevou significativamente a concentração plasmática de arginina em relação ao placebo. Observou-se aumento médio de 69% (p < 0,001), evidenciando a efetiva conversão metabólica da citrulina. No grupo placebo, os níveis permaneceram inalterados.

A elevação sustentada da arginina confirma a eficácia farmacocinética da citrulina, assegurando maior disponibilidade de substrato para a síntese de óxido nítrico. Esse mecanismo oferece plausibilidade fisiológica para os benefícios observados sobre a função vascular e o desempenho muscular.

3 - Reatividade Microvascular Muscular (TOI)

A suplementação com citrulina por 4 semanas promoveu melhora significativa da reatividade microvascular muscular, avaliada pelos índices derivados da espectroscopia no infravermelho próximo (TOI). Comparado ao placebo, a citrulina aumentou:

• TOI-range (magnitude da reperfusão): Δ2,60 ± 3,28% vs. Δ-1,50 ± 4,80% (p < 0,01);

• TOI-hiperemia: Δ1,15 ± 1,38% vs. Δ-0,60 ± 2,80% (p < 0,05);

• TOI-AUC2min: Δ154 ± 187 %/s vs. Δ-41 ± 194 %/s (p < 0,01).

A citrulina melhorou a perfusão capilar e a resposta hiperêmica muscular em pacientes com DM2, evidenciando efeito direto sobre a função microvascular periférica. Esses ganhos reforçam a aplicabilidade clínica da suplementação como recurso para preservar a oxigenação tecidual e apoiar o desempenho muscular em populações de risco.

Valores médios. ΔTOI-range-range: magnitude da reperfusão; ΔTOI-hiperemia: resposta hiperêmica relativa ao basal; ΔTOI-AUC2min: área sob a curva nos 2 minutos iniciais de reperfusão. Todas as comparações entre citrulina e placebo com significância estatística: *p < 0,01 para ΔTOI-hiperemia e †p < 0,05 para os demais. Nenhum desses parâmetros apresentou alteração significativa após placebo.

4 - Força Muscular de Panturrilha

• O teste de 10RM demonstrou incremento significativo da força de panturrilha no grupo citrulina, tanto na forma absoluta (+6,5 kg; p < 0,05) quanto relativa ao peso corporal (+0,08 kg/kg; p < 0,01).

• O placebo não apresentou mudanças relevantes. Houve ainda correlação positiva entre a melhora do LnRHI e o aumento da força relativa de panturrilha (r = 0,37; p < 0,05).

A citrulina potencializou a força de membros inferiores, especialmente em relação ao peso corporal, aspecto fundamental para preservação da mobilidade e prevenção da incapacidade em indivíduos com DM2.

5 - Força de Preensão Manual

Não foram observadas diferenças significativas entre citrulina e placebo na força de preensão manual, tanto em valores absolutos quanto relativos ao peso corporal. O efeito da citrulina sobre a força muscular parece ser específico para grupos musculares de membros inferiores, mais dependentes da perfusão microvascular, sem impacto relevante em movimentos de menor demanda metabólica como a preensão manual.

Discussão e Implicações Clínicas -

A suplementação de citrulina em pacientes com DM2 mostrou benefícios simultâneos sobre a função endotelial e a força muscular, oferecendo evidência inédita em uma população de risco cardiovascular elevado. Esse impacto reforça o potencial clínico do aminoácido além da performance esportiva, aproximando-o de aplicações médicas adjuvantes.

Principais achados observados:

• Melhora do RHI e LnRHI, indicando recuperação parcial da função endotelial;

• Incremento da reatividade microvascular muscular em múltiplos parâmetros (TOI-range, TOI-hiperemia e TOI-AUC2min);

• Elevação plasmática de arginina (+69% vs placebo);

• Ganho significativo de força absoluta e relativa de panturrilha;

• Ausência de efeito sobre a força de preensão manual.

Racional farmacológico:

1. Conversão eficiente da citrulina em arginina, com inibição da arginase e maior síntese de NO;

2. Aumento do RHI como marcador de melhora endotelial e redução de risco cardiovascular;

3. Expansão da reatividade microvascular muscular, favorecendo oxigenação e metabolismo energético;

4. Correlação positiva entre LnRHI e força relativa de panturrilha, conectando desempenho muscular ao efeito vascular;

5. Efeito específico em membros inferiores, possivelmente relacionado à maior dependência de perfusão desses grupos musculares.

Implicações para a prática clínica:

• Recurso adjuvante não farmacológico em pacientes com DM2, com impacto sobre risco vascular;

• Suporte funcional para membros inferiores, essenciais à mobilidade e independência;

• Potencial integração a protocolos de prevenção da sarcopenia em idosos diabéticos;

• Possibilidade de uso seguro em associação a terapias convencionais de controle glicêmico;

• Perfil de tolerabilidade adequado para suplementação crônica.

Limitação crítica: o estudo contou com amostra reduzida (n=16) e curto tempo de intervenção (4 semanas). Esses fatores limitam a generalização dos resultados, exigindo ensaios multicêntricos maiores e de longa duração para confirmar a consistência dos achados.

A citrulina demonstrou efeito positivo sobre a função endotelial microvascular e a força muscular de membros inferiores em pacientes com DM2, sustentando sua aplicabilidade como estratégia segura, eficaz e potencialmente adjuvante no manejo clínico dessa população.

Aviso: Não se auto medique! É fundamental procurar um especialista para receber a orientação adequada e encontrar o tratamento ideal para a sua situação. Cuide-se!

*Consulte um especialista para orientações sobre dosagem e uso seguro de produtos e medicamentos manipulados!

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Literatura consultada

1. Figueroa A, Dillon KN, Levitt DE, Kang Y. CitrullineSupplementation Improves Microvascular Function andMuscle Strength in Middle-Aged and Older Adults withType 2 Diabetes. Nutrients. 2025 Aug 28;17(17):2790.doi: 10.3390/nu17172790. PMID: 40944179; PMCID:PMC12430577.

2. Bayat D, Azizi M, Behpour N, Tinsley GM. Changes inresistance training performance, rating of perceivedexertion, and blood biomarkers after six weeks ofsupplementation with L-citrulline vs. L-citrulline DL-malatein resistance-trained men: a double-blind placebo-controlled trial. J Int Soc Sports Nutr. 2025Dec;22(1):2513944. doi:10.1080/15502783.2025.2513944. Epub 2025 Jun 5.PMID: 40470618; PMCID: PMC12143003.

3. Departamento Técnico Pharmaceutical Consultoria.