Estratégia adjuvante no controle de acne, hidradenite supurativa e rosácea: uso off-label da metformina oral.

Evidências recentes destacam o potencial da metformina oral como agente adjuvante no controle da acne vulgar, hidradenite supurativa e rosácea, devido à capacidade de modular vias metabólicas e inflamatórias compartilhadas entre essas condições.

A ação combinada sobre mTORC1, IGF-1, TLRs, NLRP3 e citocinas pró-inflamatórias sugere uma aplicabilidade prática promissora para dermatologistas.

O problema

A metformina é uma biguanida amplamente utilizada na terapêutica do diabetes mellitus tipo 2 desde a década de 1950, reconhecida por sua segurança e eficácia. Nas últimas décadas, seus efeitos extrapâncreas despertaram crescente interesse clínico, com estudos demonstrando ação sobre obesidade, síndrome dos ovários policísticos (SOP), dislipidemias e doenças hepáticas. A expansão desse perfil farmacológico levou à investigação do papel da metformina em patologias dermatológicas de base metabólica e inflamatória, notadamente acne, hidradenite supurativa (HS) e rosácea.

Essas três condições compartilham mecanismos patogênicos interligados, incluindo hiperandrogenismo, resistência insulínica, ativação do complexo mTORC1, estresse oxidativo e angiogênese inflamatória. O eixo insulina/IGF-1/mTORC1, central na lipogênese sebácea e na proliferação queratinocítica, é reconhecido como ponto de convergência metabólica entre desordens cutâneas inflamatórias e sistêmicas. Além disso, alterações nos receptores Toll-like (TLR2/4) e na via NLRP3 contribuem para perpetuar o ciclo inflamatório.

O racional para o uso da metformina baseia-se em sua capacidade de ativar a adenosina monofosfato quinase (AMPK), reduzindo a expressão de mediadores como IGF-1, MMP-9, TNF-α, IL-1β e IL-17, além de inibir o eixo TGF-β/Smad3, envolvido na fibrose dérmica e cicatricial. Esses efeitos antiandrogênicos, antiangiogênicos, antifibróticos e antioxidantes sustentam sua aplicação dermatológica ampliada.

Diante da crescente evidência de que doenças cutâneas inflamatórias compartilham bases metabólicas e hormonais comuns, a metformina surge como opção racional para manejo adjuvante das seguintes desordens:

• Na acne vulgar, a metformina reduz a lipogênese sebácea, melhora a inflamação perifolicular e regula a sinalização hormonal em pacientes com e sem SOP;

• Na hidradenite, atua como modulador da resistência insulínica e da hiperatividade do mTORC1, com resultados clínicos relevantes mesmo em pacientes normoandrogênicos;

• Já na rosácea, estudos experimentais demonstram supressão da angiogênese mediada por VEGF e LL-37, embora faltem ensaios clínicos humanos.

O presente trabalho revisa as principais evidências clínicas e mecanísticas que fundamentam o uso dermatológico da metformina, discutindo seu potencial translacional e aplicabilidade na prática do prescritor.

Tipo de estudo: Revisão narrativa de base mecanística, elaborada a partir de estudos clínicos e experimentais indexados em PubMed e Scopus.

Questão de pesquisa: PIME (População - Intervenção - Mecanismos - Evidências)

População-alvo: Pacientes com acne vulgar, hidradenite supurativa e rosácea, com ou sem resistência insulínica ou síndrome dos ovários policísticos.

Intervenção analisada: Uso oral de metformina isolada ou combinada como agente adjuvante em protocolos dermatológicos anti-inflamatórios e metabólicos.

Mecanismos avaliados: Ativação da AMPK; inibição do mTORC1 e do eixo IGF-1/FoxO1; modulação de NF-κB, IL-1β, IL-17 e NLRP3; efeitos antiandrogênicos, antiangiogênicos, antifibróticos e antioxidantes.

Evidências compiladas: Revisão narrativa integrativa baseada em meta-análises, ensaios clínicos, coortes e estudos pré-clínicos..

Referência: Acta Derm Venereol. 2023 Dec 11;103:adv18392. doi: 10.2340/actadv.v103.18392.

Resultados Clínicos e Experimentais

1) Acne Vulgar

A maioria das evidências clínicas sobre metformina em acne provém de ensaios com mulheres portadoras de síndrome dos ovários policísticos (SOP).

• Uma meta-análise abrangendo 27 estudos randomizados controlados demonstrou redução significativa dos escores de gravidade acneica (SMD –0,71; IC95% –0,95 a –0,47; p<0,001), além de melhora de parâmetros hormonais e de qualidade de vida dermatológica.

• Ensaios clínicos abertos conduzidos em indivíduos com acne moderada a grave, independentemente da presença de SOP ou resistência insulínica, confirmaram benefício adjuvante do fármaco.

• Em um estudo com 84 pacientes tratados por 12 semanas, a adição de metformina 850 mg/dia à terapia padrão com antibiótico oral e peróxido de benzoíla aumentou a taxa de resposta clínica e reduziu significativamente o número de lesões inflamatórias.

Outros trabalhos demonstraram que metformina monoterapia (1000 mg/dia por 3 meses) foi capaz de reduzir globalmente o escore de gravidade da acne e os índices de incapacidade dermatológica (CADI), com boa tolerabilidade e ausência de eventos adversos relevantes.

A metformina se consolida como opção adjuvante eficaz no tratamento de acne resistente, sobretudo em pacientes com SOP, obesidade central ou sinais de resistência insulínica, contribuindo para o controle hormonal e inflamatório de forma não hormonal.

2) Hidradenite Supurativa (HS)

Três estudos clínicos sustentam a utilidade da metformina em HS.

• O primeiro, prospectivo e aberto, incluiu 25 pacientes refratários a terapias convencionais tratados com metformina por 24 semanas. Houve melhora clínica em 72% dos participantes, com redução média de 12,7 pontos no escore de Sartorius e de 7,6 pontos no DLQI (p<0,01).

• Em análise retrospectiva de 53 pacientes, observou-se resposta subjetiva positiva em 68% dos casos, dos quais 19% alcançaram remissão completa das lesões ativas. O tempo médio de uso foi de 11 meses, com dose média de 1,5 g/dia. Interessantemente, a resposta clínica não se correlacionou com o grau de resistência insulínica, sugerindo que o benefício decorre de mecanismos anti-inflamatórios e imunomoduladores diretos.

• Em população pediátrica (n=16), a metformina foi bem tolerada, apresentando melhora clínica parcial em 31% dos pacientes e perfil de segurança favorável.

A ação da metformina sobre NF-κB, IL-17, NLRP3 e mTORC1 contribui para redução da inflamação folicular profunda e modulação do microambiente cutâneo, podendo ser associada a antibióticos, isotretinoína ou bloqueadores de TNF-α conforme o fenótipo clínico.

3) Rosácea

Até o momento, não há ensaios clínicos em humanos avaliando diretamente o uso da metformina em rosácea; porém, as evidências pré-clínicas são expressivas.

• Inibe a angiogênese induzida por VEGF e HIF-1α, reduzindo a densidade microvascular;

• Modula a resposta inflamatória mediada por TLR2, PAR2 e catelicidina LL-37, inibindo a ativação da via mTORC1/NLRP3;

• Reduz a expressão de MMP-9 e a liberação de citocinas pró-inflamatórias, prevenindo dano endotelial e eritema persistente.

Os achados apontam convergência com mecanismos terapêuticos já explorados em rosácea vascular, sugerindo papel modulador sobre disfunções neurovasculares e inflamatórias cutâneas, podendo contribuir para o controle de flushing e inflamação de base neurovascular.

O racional farmacológico pode justificar o uso exploratório de metformina em rosácea refratária com fenótipo eritemato-telangiectásico, especialmente naqueles com disfunções metabólicas concomitantes.

Discussão e Implicações Clínicas -

A metformina tem se consolidado como adjuvante sistêmico de relevância crescente no manejo de dermatoses inflamatórias de base metabólica, particularmente em pacientes com resistência insulínica, SOP ou hiperatividade do eixo IGF-1/mTORC1. Ao modular vias metabólicas e imunoinflamatórias, o fármaco exerce efeito clínico consistente em acne, hidradenite supurativa e rosácea, apresentando perfil de segurança elevado e ampla compatibilidade terapêutica.

Principais pontos clínicos observados:

• Redução significativa da inflamação e da oleosidade em acne vulgar moderada a grave;

• Melhoria do quadro inflamatório e da drenagem na hidradenite, com resposta positiva em até 70% dos casos refratários;

• Diminuição de angiogênese e eritema em modelos experimentais de rosácea;

• Tolerabilidade sistêmica excelente, sem eventos adversos relevantes nos estudos clínicos avaliados.

Racional farmacológico da metformina:

1. Ativação da AMPK: restaura a sensibilidade insulínica e inibe a sinalização de mTORC1, reduzindo lipogênese sebácea e proliferação epidérmica;

2. Modulação de NF-κB e NLRP3: suprime a produção de IL-1β, IL-6 e IL-17, atenuando o processo inflamatório crônico;

3. Ação antiangiogênica: inibe VEGF, HIF-1α e MMP-9, limitando vasodilatação e eritema sustentado;

4. Efeito antioxidante e antifibrótico: aumenta SOD e GST endógenas, bloqueia TGF-β/Smad3 e reduz fibrose dérmica e cicatrizes residuais.

Implicações para a prática clínica:

✓ Abordagem sistêmica racional para acne e hidradenite associadas a distúrbios metabólicos ou hormonais;

✓ Potencial adjuvante em rosácea vascular resistente, com base mecanística sólida;

✓ Pode ser integrada a protocolos com antioxidantes, zinco, inositóis ou terapias hormonais;

✓ Seguro para uso prolongado e de baixo custo, favorecendo adesão terapêutica.

Limitação das evidências:

Ainda há escassez de ensaios clínicos controlados em rosácea e amostras limitadas em HS, restringindo a generalização dos resultados. Pesquisas multicêntricas são necessárias para confirmar a magnitude dos efeitos e definir protocolos padronizados de dose e duração.

O conjunto das evidências demonstra que a metformina oral atua de forma multissistêmica, modulando metabolismo, inflamação e angiogênese cutânea, o que sustenta sua aplicação como coadjuvante seguro, acessível e fisiologicamente coerente no manejo de dermatoses inflamatórias crônicas.

Aviso: Não se auto medique! É fundamental procurar um especialista para receber a orientação adequada e encontrar o tratamento ideal para a sua situação. Cuide-se!

*Consulte um especialista para orientações sobre dosagem e uso seguro destes produtos manipulados!

Cápsulas de Metformina

Associações Possíveis (Uso Adjuvante)

As associações reforçam a ação antioxidante, hormonal e metabólica, potencializando o controle inflamatório cutâneo. Opções indicadas:

1. Zinco bisglicinato

2. Inositol

3. Ácido alfa-lipoico

4. Vitamina D3

Orientações e precauções

• Administrar preferencialmente apósre feições principais, evitando desconforto gastrintestinal inicial;

• Avaliar função renal e hepática antes do início e em uso prolongado (>6 meses);

• Ajustar dose conforme tolerância e resposta clínica;

• Pode ser associada a terapias hormonais, antibióticos ou antioxidantes sem risco de interação significativa;

• Reavaliar resposta dermatológica a cada 8–12 semanas.

Literatura consultada

Cho M, Woo YR, Cho SH, Lee JD, Kim HS. Metformin: A Potential Treatment for Acne, Hidradenitis Suppurativa and Rosacea. Acta Derm Venereol. 2023 Dec 11;103:adv18392. doi: 10.2340/actadv.v103.18392. PMID: 38078688; PMCID: PMC10726377.